股票开户去哪里开户好 CMII &gt; 50 μM）

股票开户去哪里开户好 CMII > 50 μM）

撰文丨易

非肌肉肌球蛋白II（NMII）是一种分子马达，通过调节细胞分裂（如胞质分裂）和神经元可塑性等关键过程，在多种疾病中展现出治疗潜力。然而，由于缺乏选择性抑制剂，NMII的临床转化一直受到限制。目前最常用的工具分子blebbistatin（Blebb）虽然能有效抑制NMII，但也会同时抑制心肌肌球蛋白II（CMII），而CMII是心脏收缩的关键调节因子，因此Blebb的使用会导致严重的心脏毒性。此外，Blebb还存在光稳定性差、溶解度低等问题，限制了其在体内的应用。

甲基苯丙胺（Methamphetamine，METH），作为一种高度成瘾的苯丙胺类兴奋剂，已成为全球范围内广泛滥用的毒品之一。METH使用障碍（ METH use disorder，MUD）主要表现为‌强迫性使用、成瘾性依赖及严重躯体和精神损害。 NMII（尤其是NMIIB亚型）被发现与 METH 成瘾密切相关。METH通过影响基底外侧杏仁核（BLA）中树突棘的神经可塑性，增强成瘾行为。研究表明，抑制NMIIB可逆转METH诱导的突触改变，并减少药物寻求行为。目前，METH使用障碍（MUD）尚无FDA批准的药物，且复发率极高，因此开发选择性NMII抑制剂具有重要临床意义。此外，NMII在肿瘤细胞增殖、侵袭和转移中也发挥关键作用，特别是在胶质母细胞瘤（GBM）等难治性癌症中，抑制NMII可能提供新的治疗策略。

近日，美国Scripps研究所Courtney A. Miller在Cell期刊上发表题为Development of clinically viable non-muscle myosin II small molecule inhibitors的研究论文，通过理性药物设计成功开发出高选择性NMII抑制剂MT-228和MT-110，在保持对NMII强效抑制的同时显著降低了对心肌肌球蛋白II（CMII）的活性，解决了传统抑制剂的心脏毒性问题，为甲基苯丙胺使用障碍（MUD）等疾病提供了首个具有临床转化潜力的治疗策略。

本研究采用理性药物设计策略，通过结构优化提高对NMII的选择性并降低对CMII的抑制，以Blebb为母核，重点改造A环和D环结构，合成了近500种Blebb衍生物，成功开发了两种新型NMII小分子抑制剂MT-228和MT-110，在多个关键指标上展现出显著优于传统抑制剂Blebb的性能。

在体外活性方面，MT-228展现出优异的NMIIB抑制活性（EC 50 = 1.0 μM），其针对CMII和SkMII的选择性较Blebb分别提高约17倍和8倍，同时具有改良的溶解度（42 μM）和卓越的光稳定性（强光照射24小时后仍保留93%活性）。而MT-110的抑制活性更强，EC 50 降至680 nM。重要的是，其中MT-110在最高测试浓度（50 μM）下仍未表现出对CMII的可检测抑制活性（Ki, CMII > 50 μM），这为解决Blebb的心脏毒性问题提供了关键突破。

在药代动力学特性方面，MT-228和MT-110表现出理想的药物特性。脑渗透性实验显示，两者的脑-血浆分布比（B:P）分别达到5.1和7.2，显著高于已具有良好血脑屏障穿透能力的Blebb（B:P = 2.2）。溶解度测试表明，MT-228的水溶性（42 μM）较Blebb（21 μM）提高了一倍，这大大降低了药物在体内形成沉淀的风险。代谢稳定性评估发现，两种化合物在多种肝微粒体中均表现出快速代谢特征，且对主要细胞色素P450酶系的抑制较弱（IC 50 > 50 μM），预示其具有较低的药物相互作用风险。

心脏安全性是本研究的重点突破方向。体外实验显示，MT-228和MT-110在10 μM浓度下对人诱导多能干细胞（hiPSC）衍生的心肌细胞的收缩幅度影响小于10%，而Blebb在3 μM时即引起94%的收缩抑制。大鼠超声心动图（ECHO）实验进一步证实，静脉注射5 mg/kg MT-110对心脏输出功能无显著影响，而0.5 mg/kg Blebb就导致心功能下降25-50%，2 mg/kg时甚至引发严重不耐受。这些结果明确证实了结构优化成功消除了Blebb的心脏毒性隐患。

通过X射线晶体学解析的MT-228与平滑肌肌球蛋白II（SmMII）复合物结构（分辨率2.4 Å）揭示了选择性抑制的分子机制。结构分析发现，MT-228的A环甲基和D环甲氧基协同作用使其结合位点相对于Blebb发生1.0 Å的位移，避开了CMII特有的组氨酸残基（His651）相互作用区域。这种细微但关键的构象变化解释了为何MT-228对NMIIB的抑制活性是CMII的4.3倍。同源建模分析进一步表明，NMIIB特有的Ser660残基可能通过增加结合口袋的可及性来增强抑制剂选择性。

在治疗应用方面，MT-228和MT-110展现出较好的疗效。在甲基苯丙胺（METH）成瘾动物模型中，单次腹腔注射0.5 mg/kg MT-228或MT-110即可完全阻断条件性位置偏好（CPP），且这种抑制作用在给药24小时后仍然持续。在静脉自给药实验中，单次1 mg/kg MT-110治疗不仅立即减少75%的METH寻求行为，而且这种效果在停药30天后仍然显著。这种 “ 一次给药，长期有效 ” 的特性对临床治疗药物成瘾具有重要价值。

在安全性方面， GLP毒理学研究表明，MT-110在20 mg/kg（相当于有效剂量的40倍）每周一次、连续三周的给药方案下，未观察到显著毒性反应。神经行为学测试证实，即使使用10 mg/kg（有效剂量的20倍）的MT-228或MT-110，对动物的运动协调、空间记忆和情感记忆均无显著影响。慢性给药实验显示，MT-110不会改变基底外侧杏仁核、海马或皮层神经元的树突棘密度，表明其对正常神经可塑性的影响具有高度选择性。

综上所述，本研究通过结构优化成功开发出新型NMII选择性抑制剂MT-228和MT-110，表现出高选择性、良好药代动力学特性和出色安全性，不仅为METH成瘾这一难治性疾病提供了突破性治疗策略，也为NMII相关肿瘤的治疗开辟了新途径。其独特的长效作用机制尤其适合依从性差的成瘾患者群体，具有显著的临床转化价值。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.06.006

学术合作组织

（*排名不分先后）